Холли Мери Комбс родилась 3 декабря 1973 года в Сан-Диего, штата Калифорния. Матери Холли Лаурель Комбс было только 14 лет когда она забеременела ею. На момент её рождения, её 15и летняя мать и 17и летний отец ушли из школы чтобы пожениться, но они развелись после двух лет совместной жизни. И хотя все шло как нельзя плохо Лаурель хорошо заботилась о Холли. Они переехали в Нью-Йорк когда Холли было восемь, и она пошла учиться в профессиональную школу актеров, где одним из её учителей был Эрни Мартин. Тем временем Лаурель во всю занималась своей карьерой как певица и актриса. А карьера Холли началась с реклам на телевидении и в газетах когда ей было десять лет. Первым приглашением Холли в кино был фильм «Walls of Glass» (1985), в котором также снималась и Лаурель. Когда ей исполнилось 12, её мать во второй раз вышла замуж, за музыканта который и стал отчимом Холли. Холли было тринадцать когда она сыграла небольшую роль в фильме «Sweet Hearts Dance» (1988) - роль девочки, родителей которой играли Дон Джонсон и Сюзен Сарандон. Позже она сыграла небольшую роль в фильме «Рожденный 4 июля» (1989) Оливера Стоуна, а также работала в сериалах «The Guiding Light» и «As The World Turns». Также она сыграла эпизодическую роль в фильме «New York Stories» (1989) и снялась в пилотной серии так и не вышедшего на экраны сериала «Rockenwagner» канала CBS.

Но популярность к ней пришла в 18 лет, когда она сыграла роль Кимберли Брук в сериале «Picket Fences» (в котором она снималась с 1992 по 1996 год). Сериал получил 14 Эмми за 4 года своего существования на CBS. Прослушивание на эту роль Холли смогла пройти только благодаря своему сильному характеру. После прослушивания главный продюсер Девид Келли («Элли Магбил», «Практика») сказал ей, что у нее не достаточно “большое сердце” чтобы сыграть роль Кимберли. Поняв что её гонят вон, Холли Мери уверенно ответила ему: “Если вы ищите кого-то с большим сердце, тогда какого черта вы делаете в Нью-Йорке?” Через две недели она получила эту работу. Позже множество критиков похвалили то, как Холли сыграла Кимберли. За эту роль Холли получила награду как «Лучшая молодая актриса» на «Young Actors Award» в 1993 году и ничто больше не удерживало её от съемок в других фильма и сериалах, даже во время съемок «Picket Fences». Так Холли начала работать в спектаклях «Simple Men» (1992), «Dr. Giggles» (1992), «Chain of Desire» (1992 в котором так же играли Малкольм Макдауэлл, Линда Фиорентино) и «A Reason to Believe» (1995). А также сниматься в фильмах «A Perfect Stranger» (1994), «Sins of Silence» (1996), «Love's Deadly Triangle: The Texas Cadet Murder» (1997), «Our Mother's Murder» (1997) и короткометражном фильме «Vector» (1996). Она также появилась как приглашенная актриса в сериале «Relativity» (1997). Сейчас Холли работает на канале WB, в сериале «Зачарованные».

Совпавший с началом роста её карьеры поспешный брак, дал ей характеристику очень идеалистичного и простого человека. В 1993 году она встречалась с актером Брайаном Смитом и после нескольких свиданий молодые поженились в Лас-Вегасе. Брак продлился всего 4 года, они развелись в 1997.

Но несмотря на все сложности на фронте любви (она была также помолвлена с Штормом Линдоном, но они расстались перед свадьбой), её карьера поднималась все выше и выше. Именно её лучшая подруга Шеннон Доэрти в 1998 году привела Холли на пробы в сериала Зачарованные, новый сериал о трех молодых сестрах которым посчастливилось стать ведьмами. Много шуток и издевок было отпущено насчет сериала, но он оправдал все затраченные на него силы и время и теперь уже отснято 7 очень успешных сезонов. ( В 2001 году Шеннон Доэрти покинула сериал и место третьей сестры заняла Роуз МакГоун). На съемках этого же сериала она и познакомилась с Девидом Донохо, за которого в последствии вышла замуж и родила от него сына, которого назвали Артуром Финли Донохо (26.04.2004).

Популярность сериала Зачарованные на WB, принесла Холли успех и репутацию. Также это принесло и очень большие доходы (за серию она получает 60,000 долларов), а ещё на этом шоу она раскрыла свой талант как продюсер, начав работать им с 2002 года. В 2001 она появляется в фильме «11 Друзей Оушена» вместе с Брэдом Питтом.